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基因突变如何导致面部特定的出生缺陷

1970-01-01 作者:admin   |   浏览(6)

研究人员已经发现基础细胞功能所需的基因突变如何引起面部特定的出生缺陷。图片:切尔西特纳/麻省理工学院

在美国出生的750名婴儿中,约有1人患有某种颅面畸形,约占所有出生缺陷的三分之一。

这些颅面疾病中的许多是由“管家”基因的突变引起的,所谓的基因功能是建立蛋白质或复制DNA所必需的。人体内的所有细胞都需要这些管家基因,因此科学家们一直很想知道为什么这些突变会在面部组织中产生缺陷。

麻省理工学院和斯坦福大学的研究人员现在已经发现,Treacher-Collins综合征是一种这种突变导致的面部畸形,这种疾病影响了25,000至1,500,000名婴儿,并且产生不发达的面部骨骼,特别是在下颚和脸颊。

研究小组发现,形成脸部的胚胎细胞对突变更敏感,因为它们更容易激活诱导响应于应激的细胞死亡的途径。该途径由称为p53的蛋白介导。这项新发现标志着科学家们首次确定管家基因中的突变在胚胎发育过程中如何具有组织特异性效应。

“我们能够在分子水平上缩小用于制造所有细胞核糖体的一般监管机构的问题,从而导致特定细胞类型的缺陷,”麻省理工学院生物学助理教授,第一作者Eliezer Calo说。的研究。

斯坦福大学化学和系统生物学教授Joanna Wysocka是该研究的高级作者,该研究出现在1月24日在线版的Nature em Nature em中。

从突变到疾病

Treacher-Collins综合征是由编码聚合酶装配和功能所需蛋白质的基因突变引起的。这些被称为TCOF1,POLR1C和POLR1D的蛋白负责转录组成细胞器的基因,称为核糖体。核糖体对所有细胞都至关重要。

“我们试图了解的问题是,当身体中的所有细胞都需要核糖体发挥作用时,如何使核糖体导致颅面疾病所需的组分发生突变?在这些情况下,你会期望身体的所有细胞类型都会受到同样的影响,但情况并非如此,“Calo说。

在胚胎发育期间,这些突变特异性地影响一种称为颅神经嵴细胞的胚胎细胞,其形成面部。研究人员已经知道这些突变会破坏核糖体的形成,但他们并不知道这是怎么发生的。为了研究这一过程,研究人员设计了斑马鱼幼虫和一种名为 em Xenopus / em表达含有这些突变的蛋白质。

他们的实验显示这些突变导致DDX21酶的功能受损。当DDX21与DNA解离时,编码核糖体蛋白质的基因不会被转录,因此核糖体缺失关键组分,并且不能正常运作。然而,这种DDX21损失似乎只发生在对p53激活高度敏感的细胞中,包括颅神经嵴细胞。这些细胞然后经历程序性细胞死亡,这导致Treacher-Collins综合症中出现的面部畸形,Calo说。

其他胚胎细胞,包括形成神经和身体其他部位如结缔组织的其他类型的神经嵴细胞,不受DDX21损失的影响。

DNA损伤的作用

研究人员还发现,POLR1C和POLR1D的突变也会导致编码构成核糖体的一些RNA分子的DNA片段的损伤。 DNA损伤的数量与单个幼虫的畸形严重程度密切相关,POLR1C突变导致比POLR1D突变更多的DNA损伤。研究人员认为,DNA损伤的这些差异可能解释为什么Treacher-Collins综合征的严重程度可能在个体间差异很大。

卡洛的实验室现在正在研究为什么受影响的细胞在这些特定序列中经历更高水平的DNA损伤。研究人员还在寻找可能通过使颅神经嵴细胞更能抵抗p53诱导的细胞死亡来预防颅面缺陷的化合物。这种干预措施可能会产生很大的影响,但在胚胎发育的早期必须定位,因为颅神经嵴细胞开始形成组织层,在人类胚胎发育约三周后,这些组织层将成为面部。

该研究由美国国立卫生研究院,霍华德休斯医学研究所和March of Dimes基金会资助。

发表:Eliezer Calo等,“发育障碍中核仁应力和rDNA损伤的组织选择性作用”,Nature,2018; DOI:10.1038 / nature25449

来源:麻省理工学院新闻办公室Anne Trafton